南(nán)京(jīng)工程學(xué)院(yuàn) 朱複新(xīn)
我(wǒ)國(guó)的(de)GMP验(yàn)證对(duì)药品生産过(guò)程的(de)滅菌工藝提(tí)出(chū)了嚴格的(de)要(yào)求，在(zài)制药廠(chǎng)，为(wèi)了使潔净室达(dá)到(dào)GMP的(de)要(yào)求，首要(yào)的(de)任務(wù)就(jiù)是(shì)要(yào)設計(jì)时(shí)選擇最好(hǎo)的(de)净化滅菌工藝，因(yīn)为(wèi)潔净室如(rú)果(guǒ)达(dá)不(bù)到(dào)GMP的(de)要(yào)求的(de)活，就(jiù)很難生産出(chū)合格的(de)药品来(lái)。在(zài)我(wǒ)國(guó)的(de)GMP验(yàn)證中，介紹了四種(zhǒng)滅菌方(fāng)法(fǎ)，臭氧滅菌就(jiù)是(shì)其(qí)的(de)—種(zhǒng)新(xīn)型的(de)滅菌方(fāng)法(fǎ)。與(yǔ)传統的(de)滅菌方(fāng)法(fǎ)相比，臭氧滅菌有(yǒu)其(qí)許多(duō)獨特(tè)的(de)優點(diǎn)。首先(xiān)，它(tā)滅菌徹底，沒(méi)有(yǒu)紫外(wài)線(xiàn)滅菌时(shí)存在(zài)的(de)陰影面(miàn)，臭氧可(kě)以(yǐ)深入(rù)到(dào)各(gè)个(gè)縫隙進(jìn)行消毒；它(tā)也沒(méi)有(yǒu)象化學(xué)試劑熏蒸或(huò)喷灑那(nà)樣(yàng)，会(huì)造成的(de)二(èr)次(cì)污染，臭氧是(shì)—種(zhǒng)不(bù)産生任何二(èr)次(cì)污染的(de)清潔的(de)消毒劑；它(tā)不(bù)也象高温消毒設備，有(yǒu)那(nà)樣(yàng)大(dà)的(de)能(néng)耗，臭氧設備占地(dì)面(miàn)積小，能(néng)耗小，操作(zuò)方(fāng)便；臭氧是(shì)—種(zhǒng)高效而(ér)廣谱的(de)消毒劑。
在(zài)我(wǒ)國(guó)的(de)GMP验(yàn)證中，全(quán)面(miàn)闡明(míng)了臭氧消毒滅菌的(de)原理：
“臭氧（O 3 ）的(de)消毒原理是(shì)：臭氧在(zài)常温、常壓下(xià)分(fēn)子結構不(bù)穩定(dìng)，很快(kuài)自(zì)行分(fēn)解(jiě)成氧气（O 2 ）和(hé)單个(gè)氧原子（O）；後(hòu)者(zhě)具有(yǒu)很強(qiáng)的(de)活性(xìng)，对(duì)细(xì)菌有(yǒu)极(jí)強(qiáng)的(de)氧化作(zuò)用(yòng)，臭氧氧化分(fēn)解(jiě)了细(xì)菌内部(bù)氧化葡萄糖所必須的(de)酶，從而(ér)破壞其(qí)细(xì)胞膜，将它(tā)殺死，多(duō)餘的(de)氧原子則会(huì)自(zì)行重(zhòng)新(xīn)結合成为(wèi)普通(tòng)氧分(fēn)子（O 2 ），不(bù)存在(zài)任何有(yǒu)毒殘留物(wù)，故稱無污染消毒劑，它(tā)不(bù)但对(duì)各(gè)種(zhǒng)细(xì)菌（包(bāo)括肝(gān)炎病毒，大(dà)肠杆菌，綠(lǜ)濃杆菌及(jí)雜菌等）有(yǒu)极(jí)強(qiáng)的(de)殺滅能(néng)力，而(ér)且(qiě)对(duì)殺死黴菌也很有(yǒu)效。”
另(lìng)外(wài)，在(zài)我(wǒ)國(guó)衛生部(bù)頒布(bù)的(de)《消毒技術(shù)規範》中，对(duì)臭氧的(de)殺菌作(zuò)用(yòng)、使用(yòng)範圍、使用(yòng)方(fāng)法(fǎ)和(hé)劑量(liàng)都作(zuò)了明(míng)确的(de)規定(dìng)，認为(wèi)：“臭氧是(shì)一種(zhǒng)廣谱殺菌劑，可(kě)殺滅细(xì)菌繁體(tǐ)和(hé)芽(yá)胞，病毒，真(zhēn)菌等，可(kě)破壞肉(ròu)毒杆菌毒素。臭氧在(zài)水(shuǐ)中的(de)殺菌速度(dù)較氯快(kuài)。”
以(yǐ)上(shàng)这(zhè)些(xiē)都是(shì)我(wǒ)们(men)國(guó)家(jiā)的(de)法(fǎ)規，充分(fēn)说(shuō)明(míng)了臭氧滅菌的(de)原理和(hé)特(tè)點(diǎn)，因(yīn)此(cǐ)，在(zài)药品生産过(guò)程中，臭氧滅菌方(fāng)法(fǎ)的(de)應(yìng)用(yòng)场(chǎng)合不(bù)断增多(duō)，水(shuǐ)平也在(zài)不(bù)断地(dì)提(tí)高。用(yòng)得比較成功的(de)有(yǒu)以(yǐ)下(xià)幾(jǐ)个(gè)方(fāng)面(miàn)，分(fēn)别介紹如(rú)下(xià)：
—、管(guǎn)道(dào)容器的(de)滅菌處(chù)理
在(zài)药品生産中，壇壇罐罐用(yòng)得很多(duō)，分(fēn)别用(yòng)管(guǎn)道(dào)、閥門(mén)、仪表(biǎo)聯結起(qǐ)来(lái)，組成一个(gè)生産單元。对(duì)它(tā)的(de)滅菌處(chù)理, 传統方(fāng)法(fǎ)中比較好(hǎo)的(de)是(shì)用(yòng)酒(jiǔ)精浸泡，高壓蒸汽或(huò)甲醛熏蒸，但其(qí)缺點(diǎn)也是(shì)顯而(ér)易見(jiàn)的(de)。現(xiàn)在(zài)用(yòng)臭氧滅菌方(fāng)法(fǎ)来(lái)代(dài)替，相对(duì)来(lái)说(shuō)要(yào)省(shěng)事得多(duō)。具體(tǐ)使用(yòng)方(fāng)法(fǎ)有(yǒu)两(liǎng)種(zhǒng)：
（1）、用(yòng)高濃度(dù)的(de)臭氧化气直(zhí)接打(dǎ)入(rù)管(guǎn)道(dào)容器，保持臭氧尾(wěi)气有(yǒu)一定(dìng)的(de)濃度(dù)，就(jiù)可(kě)以(yǐ)达(dá)到(dào)消毒滅菌的(de)的(de)要(yào)求。因(yīn)为(wèi)这(zhè)是(shì)对(duì)管(guǎn)道(dào)容器進(jìn)行内表(biǎo)面(miàn)的(de)消毒，根(gēn)據(jù)《消毒技術(shù)規範》的(de)規定(dìng)，—般要(yào)求臭氧濃度(dù)为(wèi)60mg/m 3 ，相对(duì)湿(shī)度(dù)不(bù)小于(yú)70%，作(zuò)用(yòng)时(shí)間(jiān)60分(fēn)鐘(zhōng)至(zhì)120分(fēn)鐘(zhōng)。
（2）、用(yòng)高濃度(dù)的(de)臭氧水(shuǐ)注入(rù)管(guǎn)道(dào)容器，進(jìn)行浸泡。这(zhè)種(zhǒng)方(fāng)法(fǎ)也同(tóng)樣(yàng)可(kě)以(yǐ)达(dá)到(dào)消毒滅菌的(de)要(yào)求。根(gēn)據(jù)《消毒技術(shù)規範》的(de)要(yào)求，水(shuǐ)中臭氧的(de)濃度(dù)要(yào)大(dà)于(yú)2mg/L，作(zuò)用(yòng)时(shí)間(jiān)为(wèi)5—20分(fēn)鐘(zhōng)。
用(yòng)臭氧对(duì)管(guǎn)道(dào)容器做消毒滅菌的(de)優點(diǎn)非(fēi)常明(míng)顯，臭氧發(fà)生器可(kě)以(yǐ)流動(dòng)使用(yòng)，重(zhòng)複使用(yòng)，每个(gè)生産單元在(zài)每次(cì)換料前(qián)，都可(kě)以(yǐ)及(jí)时(shí)得到(dào)消毒，使用(yòng)效率很高，很方(fāng)便。
二(èr)、中央空(kōng)调净化系(xì)統（HVAC）的(de)消毒滅菌
在(zài)制药廠(chǎng)，多(duō)安(ān)裝(zhuāng)有(yǒu)中央空(kōng)调净化系(xì)統（HVAC）。用(yòng)臭氧消毒的(de)方(fāng)法(fǎ)，是(shì)以(yǐ)中央空(kōng)调净化系(xì)統的(de)循环(huán)風(fēng)为(wèi)载體(tǐ)，将臭氧送到(dào)各(gè)潔净室，对(duì)潔净室進(jìn)行消毒滅菌。在(zài)潔净區(qū)域的(de)生産环(huán)境中不(bù)增加任何消毒設備，即可(kě)达(dá)到(dào)滅菌的(de)目的(de)，对(duì)HVAC系(xì)統本(běn)身(shēn)也同(tóng)时(shí)起(qǐ)到(dào)殺滅雜菌和(hé)黴菌的(de)效果(guǒ)，實(shí)踐還(huán)表(biǎo)明(míng)，使用(yòng)臭氧消毒滅菌方(fāng)式還(huán)能(néng)对(duì)高效过(guò)濾器起(qǐ)到(dào)溶菌疏導作(zuò)用(yòng)，延长(cháng)其(qí)使用(yòng)壽命。具體(tǐ)做法(fǎ)主要(yào)有(yǒu)以(yǐ)下(xià)幾(jǐ)種(zhǒng)：
（1）氧發(fà)生器直(zhí)接安(ān)裝(zhuāng)在(zài)中央空(kōng)调净化系(xì)統的(de)風(fēng)道(dào)中，稱为(wèi)内置臭氧發(fà)生器。臭氧随着風(fēng)道(dào)的(de)气流，送入(rù)各(gè)潔净區(qū)，对(duì)潔净區(qū)進(jìn)行消毒滅菌。但由(yóu)于(yú)臭氧發(fà)生器的(de)體(tǐ)積大(dà)，風(fēng)道(dào)中安(ān)裝(zhuāng)不(bù)下(xià)，要(yào)另(lìng)做—个(gè)專門(mén)用(yòng)来(lái)安(ān)放(fàng)臭氧發(fà)生器的(de)“接头(tóu)體(tǐ)”，以(yǐ)加大(dà)風(fēng)道(dào)的(de)體(tǐ)積。所以(yǐ)，这(zhè)種(zhǒng)方(fāng)法(fǎ)安(ān)裝(zhuāng)和(hé)檢修都不(bù)方(fāng)便。早(zǎo)年(nián)真(zhēn)空(kōng)玻璃管(guǎn)式臭氧發(fà)生器多(duō)采用(yòng)这(zhè)種(zhǒng)安(ān)裝(zhuāng)方(fāng)式。
（2）臭氧發(fà)生器安(ān)裝(zhuāng)在(zài)中央空(kōng)调風(fēng)道(dào)的(de)外(wài)面(miàn)，将臭氧打(dǎ)入(rù)中央空(kōng)调的(de)風(fēng)道(dào)中，然後(hòu)随空(kōng)调循环(huán)風(fēng)被(bèi)送到(dào)各(gè)潔净室，稱为(wèi)外(wài)置式臭氧發(fà)生器。由(yóu)于(yú)外(wài)置式臭氧發(fà)生器不(bù)要(yào)做“接头(tóu)體(tǐ)”，所以(yǐ)安(ān)裝(zhuāng)和(hé)檢修方(fāng)便。两(liǎng)種(zhǒng)方(fāng)法(fǎ)消毒效果(guǒ)是(shì)一樣(yàng)的(de)。
（3）将臭氧發(fà)生器單獨安(ān)裝(zhuāng)在(zài)—个(gè)專用(yòng)的(de)設備間(jiān)内，用(yòng)予設的(de)管(guǎn)道(dào)分(fēn)送到(dào)各(gè)潔净室的(de)空(kōng)调送風(fēng)口(kǒu)，臭氧通(tòng)过(guò)送風(fēng)口(kǒu)的(de)高效过(guò)濾器，再送入(rù)潔净室空(kōng)間(jiān)。稱为(wèi)基地(dì)式臭氧發(fà)生器。其(qí)優點(diǎn)是(shì)臭氧發(fà)生器自(zì)成系(xì)統，檢修維護比較方(fāng)便。
（4）将臭氧發(fà)生器直(zhí)接安(ān)裝(zhuāng)在(zài)HVAC空(kōng)调箱(xiāng)的(de)送風(fēng)段(duàn)或(huò)回(huí)風(fēng)段(duàn)，这(zhè)種(zhǒng)方(fāng)法(fǎ)是(shì)对(duì)（1）的(de)改進(jìn)，不(bù)需要(yào)做接头(tóu)體(tǐ)，安(ān)裝(zhuāng)和(hé)檢修都比較方(fāng)便。
按照衛生部(bù)《消毒規範》的(de)要(yào)求，对(duì)空(kōng)气消毒的(de)臭氧濃度(dù)是(shì)30mg/m 3 ，作(zuò)用(yòng)时(shí)間(jiān)为(wèi)15分(fēn)鐘(zhōng)。實(shí)際使用(yòng)时(shí)，一般对(duì)不(bù)同(tóng)潔净度(dù)的(de)區(qū)域采用(yòng)不(bù)同(tóng)的(de)臭氧濃度(dù)，區(qū)别对(duì)待。例如(rú)对(duì)于(yú)百(bǎi)级潔净區(qū)，臭氧濃度(dù)采用(yòng)30mg/m 3 ，而(ér)对(duì)万级潔净區(qū)，則采用(yòng)20mg/m 3 ，等等。消毒时(shí)間(jiān)由(yóu)現(xiàn)场(chǎng)實(shí)测确定(dìng)，—般的(de)做法(fǎ)是(shì)每天(tiān)上(shàng)班(bān)前(qián)開(kāi)機(jī)1--2小时(shí)，上(shàng)班(bān)时(shí)關(guān)機(jī)，就(jiù)可(kě)以(yǐ)保證一天(tiān)内潔净區(qū)的(de)浮遊菌和(hé)沉降菌达(dá)到(dào)GMP的(de)要(yào)求。
三(sān)、内空(kōng)間(jiān)的(de)净化及(jí)滅菌
对(duì)于(yú)中央空(kōng)调净化系(xì)統以(yǐ)外(wài)的(de)潔净室，或(huò)需要(yào)滅菌的(de)其(qí)他(tā)房(fáng)間(jiān)，則需要(yào)單獨進(jìn)行净化及(jí)滅菌處(chù)理。稱为(wèi)室内空(kōng)气净化滅菌機(jī)。兼有(yǒu)净化和(hé)滅菌双(shuāng)重(zhòng)功能(néng)，使沒(méi)有(yǒu)中央空(kōng)调净化系(xì)統的(de)工作(zuò)室，也同(tóng)樣(yàng)能(néng)达(dá)到(dào)潔净度(dù)的(de)要(yào)求。所以(yǐ)这(zhè)種(zhǒng)機(jī)器内，不(bù)僅安(ān)裝(zhuāng)有(yǒu)臭氧發(fà)生器，還(huán)安(ān)裝(zhuāng)有(yǒu)净化过(guò)濾器。这(zhè)種(zhǒng)機(jī)器具有(yǒu)自(zì)潔净功能(néng)。臭氧濃度(dù)按30mg/m 3 設計(jì)。按房(fáng)間(jiān)空(kōng)間(jiān)體(tǐ)積的(de)大(dà)小選型使用(yòng)。这(zhè)種(zhǒng)機(jī)器自(zì)動(dòng)化程度(dù)高，操作(zuò)者(zhě)只(zhī)要(yào)事先(xiān)按需要(yào)做好(hǎo)設定(dìng)以(yǐ)後(hòu)，杌器就(jiù)能(néng)自(zì)動(dòng)运行，比用(yòng)化學(xué)試劑对(duì)房(fáng)間(jiān)的(de)熏蒸或(huò)喷灑要(yào)省(shěng)事得多(duō)。
四、物(wù)品的(de)表(biǎo)面(miàn)消毒滅菌
在(zài)药品生産的(de)过(guò)程中，常常要(yào)对(duì)原材料，工器具，包(bāo)裝(zhuāng)物(wù)等進(jìn)行表(biǎo)面(miàn)消毒，常常使用(yòng)消毒柜，传遞窗(chuāng)等。传統的(de)方(fāng)法(fǎ)是(shì)用(yòng)紫外(wài)線(xiàn)消毒。問(wèn)題(tí)主要(yào)是(shì)在(zài)于(yú)紫外(wài)線(xiàn)消毒不(bù)徹底，遠(yuǎn)不(bù)如(rú)臭氧消毒滅菌的(de)效果(guǒ)好(hǎo)。用(yòng)臭氧發(fà)生器做成的(de)消毒柜在(zài)制药廠(chǎng)深受歡迎，而(ér)且(qiě)用(yòng)途越来(lái)越廣泛，为(wèi)了适應(yìng)对(duì)药瓶(píng)的(de)消毒，所以(yǐ)在(zài)臭氧消毒柜内還(huán)安(ān)裝(zhuāng)有(yǒu)烘干(gàn)裝(zhuāng)置，以(yǐ)及(jí)温度(dù)自(zì)動(dòng)控制裝(zhuāng)置。大(dà)型的(de)臭氧消毒柜還(huán)采用(yòng)层(céng)流設計(jì)，臭氧濃度(dù)可(kě)以(yǐ)設計(jì)得高一點(diǎn)，通(tòng)常取(qǔ)到(dào)60--80mg/m 3 以(yǐ)上(shàng)。
五(wǔ)、制药用(yòng)水(shuǐ)的(de)消毒滅菌
在(zài)制药廠(chǎng)用(yòng)水(shuǐ)的(de)地(dì)方(fāng)較多(duō)，有(yǒu)医药用(yòng)水(shuǐ)，消毒用(yòng)水(shuǐ)，清洗用(yòng)水(shuǐ)及(jí)飲用(yòng)水(shuǐ)等區(qū)别。根(gēn)據(jù)不(bù)同(tóng)的(de)水(shuǐ)質(zhì)要(yào)求，采用(yòng)不(bù)同(tóng)的(de)工藝流程。
随着净水(shuǐ)技術(shù)的(de)發(fà)展(zhǎn)，2～4级反(fǎn)滲透制水(shuǐ)工藝逐漸成为(wèi)制药廠(chǎng)制水(shuǐ)工藝的(de)主流，但是(shì)GMP指南(nán)明(míng)确指出(chū)：必須防止制药用(yòng)水(shuǐ)在(zài)輸送使用(yòng)过(guò)程中造成的(de)污染，因(yīn)此(cǐ)，在(zài)反(fǎn)滲透輸出(chū)端加裝(zhuāng)臭氧消毒裝(zhuāng)置是(shì)非(fēi)常必要(yào)的(de)，它(tā)不(bù)僅可(kě)以(yǐ)保證輸送使用(yòng)过(guò)程中發(fà)生的(de)微生物(wù)污染，而(ér)且(qiě)可(kě)以(yǐ)進(jìn)一步保證制药用(yòng)水(shuǐ)中“热(rè)原”不(bù)会(huì)超标(biāo)。
根(gēn)據(jù)《消毒技術(shù)規範》的(de)要(yào)求，臭氧投加量(liàng)为(wèi)0.5--1.5mg/L，水(shuǐ)中保持剩餘臭氧濃度(dù)0.1--0.5mg/L，維持5--10分(fēn)鐘(zhōng)。对(duì)于(yú)水(shuǐ)質(zhì)較差或(huò)要(yào)求更高的(de)场(chǎng)合，臭氧投加量(liàng)为(wèi)3--6mg/L。
以(yǐ)上(shàng)，我(wǒ)们(men)從五(wǔ)个(gè)方(fāng)面(miàn)介紹了臭氧在(zài)药品生産过(guò)程中的(de)應(yìng)用(yòng)實(shí)例，供医药設計(jì)院(yuàn)、药品生産企业和(hé)臭氧設備生産廠(chǎng)的(de)工程师们(men)參考。從以(yǐ)上(shàng)的(de)介紹，我(wǒ)们(men)可(kě)以(yǐ)看(kàn)出(chū)在(zài)药品生産中臭氧的(de)應(yìng)用(yòng)廣泛而(ér)深入(rù)，而(ér)且(qiě)具有(yǒu)很好(hǎo)的(de)效果(guǒ)，正(zhèng)在(zài)替代(dài)或(huò)部(bù)分(fēn)替代(dài)传統的(de)消毒方(fāng)法(fǎ)。由(yóu)于(yú)臭氧滅菌工藝在(zài)药品生産过(guò)程中的(de)成功應(yìng)用(yòng)，为(wèi)GMP验(yàn)證提(tí)供了新(xīn)的(de)有(yǒu)力武器，也为(wèi)药品生産企业盡快(kuài)通(tòng)过(guò)GMP验(yàn)證提(tí)供了可(kě)靠保證。
